نشریه عرصه پزشکی – شماره 66 – اسفند 1396
مترجم: دکتر شیوا متقی - اورولوژیست
سرطان سینه در زنان جوان؛ آیا موتاسیون های BRCA1و BRCA2مهم هستند؟
ابتلای زنان جوان به سرطان سینه همیشه مورد توجه پزشکان و محققین بوده است، با این وجود این گروه به ندرت دیده می شود. فاکتورهای متعددی در تمایز بیولوژی این دو مورد سرطان سینه در بیماران جوان و شناسایی آن دسته از بیماران که در سنین بالاتر به این سرطان مبتلا می شوند، نقش داشته اند. علاوه بر این، بروز این سرطان ها می توانند با یک بارداری قبلی ارتباط داشته باشند و یا بیماریزایی آنها بر اساس یک استعداد ژنتیکی در فرد باشد؛ برخی از داده ها حاکی از این هستند که هر دوی این سرطان ها با یک بارداری قبلی ارتباط داشته اند و استعداد ژنتیکی به طور مستقیم در بروز این سرطان ها نقش داشته است.
مطالعه کوهورت آینده نگر POSH که توسط الن کاپسون و همکارانش در اونکولوژی لانست چاپ شده است، به منظور فهم بهتر وضعیت بیماران مبتلا به سرطان سینه، در حدود 3000 بیماری را که برایشان ابتلا به سرطان سینه قبل از سن 40 سالگی تشخیص داده شده بود فراخوانی نمود و اطلاعات جامعی را در مورد فرد بیمار، تومور و ویژگی های درمانی به همراه داده های حاصل از دوران Follow-up ارائه داد.
در مطالعه کاپسون، میزان پیش آگهی در بیماران دارای موتاسیون های BRCA1و BRCA2و بیماران بدون این دو نوع موتاسیون مشابه بود: از 2733 زنی که در این آنالیز وارد شدند، میزان بقای کلی در دو سال حدود 97% برای افراد دارای موتاسیون های BRCA و 96.6% برای افراد بدون موتاسیون مذکورگزارش شد. نتایج مشابهی در میزان بقای 5 ساله و 10 ساله گزارش شدند. علاوه بر این، در میان 558 بیمار دارای سرطان سینه سه گانه منفی (triple-negative)، آن عده ای که دارای موتاسیون BRCA بودند نسبت به افراد فاقد موتاسیون نرخ بقای 2 ساله بهتری داشتند، ولیکن تفاوتی در نرخ بقای 5 ساله و 10 ساله در بین افراد دارای موتاسیون و فاقد موتاسیون دیده نشد. نکته حائز اهمیت این بود که مطالعه POSH نرخ زنده ماندن را به دنبال درمان روتین سرطان سینه نشان داد. در میان سایر فاکتورها، سنین جوانی به عنوان شاخص درمانی شیمی درمانی در نظر گرفته می شود، به این خاطر که پیش آگهی مطلوب در زنان جوان و بیماران درمان نشده نسبت به افرادی که در سنین میانسالی بیماری آنها تشخیص داده شده، کمتر می باشد. در مطالعه POSH، تنها چند بیمار تحت شیمی درمانی قرار نگرفتند.
مطالعات نشان داده اند که موتاسیون های BRCA1و BRCA2بر روی اثربخشی شیمی درمانی تاثیر می گذارند. یکی از مطالعات انجام شده در این زمینه بیماران را به طور تصادفی به دو گروه تقسیم نمود: گروهی که شیمی درمانی استاندارد دارای آنتراسیکلین و تاکسان را دریافت می کردند و گروه دوم شیمی درمانی دارای آنتراسیکلین و تاکسان را به همراه کربوپلاتین دریافت کردند. یافته های حاصل از این مطالعه نشان دادند که صرفنظر از نوع شیمی درمانی بکار رفته، در بیماران دارای سرطان سینه سه گانه منفی، یک موتاسیون BRCA1یا BRCA2با نسبت بیشتری از بیماران دست یافته به پاسخ کامل پاتولوژیک و بقاء بهتر در مقایسه با بیماران فاقد موتاسیون، همراه بود. در بیماران فاقد موتاسیون، شیمی درمانی استاندارد (بدون کربوپلاتین) موجب کاهش نرخ بقای عاری از بیماری در مقایسه با شیمی درمانی همراه با کربوپلاتین شد. بنابراین، بیماران مبتلا به سرطان سینه سه گانه منفی و دارای یک موتاسیون BRCA1و BRCA2به خاطر سودمندی بیشتر شیمی درمانی سیستمیک می توانند مزیت بقاء و زنده ماندن داشته باشند. این مطالعه محدود به بیماران جوان نبود اما، بیماران تحت بررسی نسبتاً جوان بودند (میانگین سنی 48 سال).
درک پیش آگهی در بیماران جوان از اهمیت بالایی برخوردار است چرا که بیماران دارای موتاسیون های BRCA در معرض ریسک افزایش یافته شرایط خاص نظیر ابتلا به سرطان های ثانویه از قبیل سرطان تخمدان، سرطان سینه کنترالترال و سرطان سینه de novo در همان سینه درگیر شده می باشند. این قبیل از خطرات تعیین کننده پروسه درمانی هستند و دانستن اینکه موتاسیون های BRCA1و BRCA2منجر به پیش آگهی متفاوت نمی شوند، می تواند سبب تغییر رویکرد درمانی برای این قبیل خطرات شود.
با توجه به سرطان سینه کنترالترال و سرطان سینه de novo در همان سینه درگیر، کاپسون و همکارانش اطلاعاتی را ارئه دادند مبنی بر اینکه مزیت زنده ماندن در بیماران دارای سرطان سینه سه گانه منفی نمی تواند در اثر ماستکتومی های بایلترال باشد. با این حال، شواهد و مدارک در مورد این فرضیه صرفاً پیشنهادی می باشد و مقایسه به صورت دقیق و قطعی در این زمینه انجام نشده است. نتایج حاصل از مطالعات گذشته نگر نشان داده اند که ماستکتومی بایلترال با در نظر گرفتن بقای کلی حاملین موتاسیون های BRCA1و BRCA2سودمند می باشد. این موضوع مهم نیازمند تحقیقات آینده نگر بیشتر می باشد چرا که اقدامات جراحی پیشگیرانه می توانند بر روی چگونگی زندگی بلند مدت به دنبال تشخیص سرطان در سنین جوانی تاثیر داشته باشند. پیرامون این قبیل از سوالات، داده های حاصل از POSH توضیح منطقی برای مطالعات آینده نگر ارائه می دهند. از زمانی که تکنیک ژنوتایپینگ ارازانتر و قابل دسترس تر شد، مطالعاتی که فراوانی موتاسیون را گزارش می کردند، همیشه این پرسش را مطرح کرده اند که کدام یک از افراد و بیماران می بایست آزمایش دهند. کاپسون و همکارانش نشان دادند که 338 نفر (12%) از 2733 بیمار دارای موتاسیون BRCA1یا BRCA2بوده اند. با این وجود، تنها 182 نفر (54%) از 337 فرد حامل موتاسیون در مراقبت های روتین سلامت و بهداشت شناسایی شده بودند. در بسیاری از دستورالعمل های ملی و بین المللی، معیار آزمایش دادن شامل بیماران مبتلا به سرطان سینه کمتر از 35 یا 40 سال سن است. این واقعیت که در مطالعه POSH، 155زن جوان مبتلا به سرطان سینه وجود داشتند که وضعیت موتاسیون خود را نمی دانستند، این پرسش را مطرح می کند که چگونه و در چه زمانی مجوز معیارهای تست دادن برای گروه های ویژه از بیماران برای احتمالات موتاسیونی کمتر داده می شود.
گزارش این مطالعه قطعاً تنها آغاز درک بهتر بیماران جوان مبتلا به سرطان سینه است. تعامل بین بارداری در سنین جوانی و سایر عوامل ژنتیکی مانند ژن های مستعد کننده و مسیرهای مرتبط نظیر RANK/RANKL تنها برخی از مباحثی است که می تواند پس از مطالعه POSH مورد توجه قرار گیرد.